Este artículo fue publicado en 2001, compárese con los comentarios publicados al final.

♦ Un nuevo 'manual de instrucciones' del genoma reinterpreta el ADN humano

♦ El genoma humano no es como se creía

Las sorpresas del genoma

Máximo Sandín
Departamento de Biología
Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid.
Boletín de la Real Sociedad Española de Historia Natural
(Sección de Biología), 96 (3-4), 2001, 345-352.

A lo largo de la historia de la Ciencia (de nuestra historia y de nuestra ciencia), hemos asistido a una sucesión de cambios drásticos en la concepción (interpretación) de la realidad, a medida que aumentaba el "poder de resolución" de las técnicas e instrumentos con que se la observaba. Con el microscopio, "aparecieron" las células, unidades básicas de todos los seres vivos. También "nos encontramos" de golpe, con los microorganismos "inexistentes" hasta entonces. Con el telescopio, la Tierra "saltó" del centro del Universo a la periferia... Resulta sorprendente (para los filósofos o los físicos tal vez no), cómo la descripción "objetiva" de un mismo objeto o fenómeno, y en última instancia, de la realidad, puede cambiar en función de la perspectiva desde la que se observe.

Las nuevas técnicas genéticas han desbaratado la vieja concepción de "gen" y, sobre todo, el binomio un gen-un carácter en el que se sustentaba la base teórica de la Biología desde el "redescubrimiento" de las leyes de Mendel. El gen también ha sufrido su particular metamorfosis y ha pasado de ser una supuesta entidad responsable directa de un carácter fenotípico, ya sea morfológico, fisiológico o, incluso, de comportamiento (se ha hablado del "gen" de la homosexualidad), pasando por una unidad responsable de la codificación de una proteína, hasta llegar a convertirse en una mareante variedad de posibilidades de tamaño, composición, interacciones y actividades: hay genes formados por unos pocos miles de pares de bases y genes de millones de pares de bases, sin "intrones", con unos pocos, o con muchos "intrones" dentro. Hay genes con genes dentro, otros que codifican para una proteína, están repartidos en trozos dispersos por el Genoma. Hay proteínas codificadas por varios genes independientes, y también un mismo gen (una misma secuencia) tiene significados diferentes, según la zona del genoma en que esté. Por otra parte, hay genes que pueden codificar proteínas distintas (lo que se conoce como "splicing" alternativo), y hay genes que regulan a otros genes. Finalmente (por el momento) los genes pueden leerse de formas diversas, en distintas posiciones, en diferentes direcciones y en distintos niveles...
Todos estos fenómenos están sometidos, a su vez, a varios niveles de regulación por miles de proteínas (se han estimado unas 250.000, cuyas actividades son en su mayor parte desconocidas), que se regulan entre sí, regulación controlada por retroacción desde la fisiología del organismo y, por tanto, desde la relación de este con el ambiente externo.
Pero, además, cuando hablamos de actividades de los genes, hay que tener en cuenta de qué células estamos hablando, de qué momento de la actividad celular e, incluso de la vida del organismo de que se trate. En efecto, las células de distintos tejidos tienen distintos genes activados y otros bloqueados en relación con las funciones específicas de cada tejido. También dentro de un tejido concreto, en cada momento, se activan y desactivan miles de genes siguiendo complejos, y aún no descifrados, patrones. Por último, la actividad de los genes durante el desarrollo embrionario no es igual que durante la adolescencia o el estado adulto... Desde luego "el gen" está resultando menos simple de lo que se creía.
El espectacular aumento del "poder de resolución" producido en los últimos años ha desbordado las viejas concepciones sobre la naturaleza de los fenómenos biológicos, hasta el extremo de que, como afirma Philip Ball en Nature (12 de febrero): “La Biología carece de un marco teórico para describir este tipo de situación"/.../ "puede que para hacer algún progreso los biólogos tengan que importar algunos conceptos desarrollados en Física".
Algo así llevan cierto tiempo intentando biólogos como los chilenos Varela y Maturana , o el norteamericano Stuart Kauffman que están elaborando modelos biológicos basados en las teorías de sistemas (una célula, un organismo o un ecosistema son "sistemas complejos", sistemas abiertos que intercambian información con el exterior) en las que los conceptos de "procesos no lineales", "retroalimentación", "redes de información", "autoorganización"... se constituyan en herramientas capaces de proporcionar, por fin, una descripción más real de los fenómenos biológicos. Una descripción científica, que permita avanzar por el camino del conocimiento. Incluso, que, eventualmente, permita hacer predicciones como la Física, la Química, las Matemáticas... Como reclama Philip Ball: “Los biólogos van a tener que construir una nueva Biología”.
En este camino, en este contexto, ¿cuáles han sido las consecuencias más destacables de la secuenciación (parcial, quizás muy parcial) del genoma humano?: La sensación mayoritaria parece ser de estímulo, pero también se ha percibido una reacción de decepción.
Decepción, (especialmente para algunos), porque lo que parecía prometerse como una meta con posibles aplicaciones inmediatas, se ha revelado como un punto de partida: De lo que se dispone realmente es de una especie de diccionario incompleto del lenguaje de los genes. Queda por delante completar el "diccionario", tanto el 40% de los genes secuenciados, cuyos productos son desconocidos, como el 20% que quedan por secuenciar, así como los de la enorme cantidad de genes, aparentemente silenciosos y, sobre todo, la ingente tarea de comprender las complejísimas interacciones entre ADN y ARN, entre ADN y ADN, entre proteínas y proteínas, entre proteínas y ADN...y la, cada vez mas patente, influencia del ambiente en estos procesos. Como dice Sidney Brenner, desde la perspectiva de su larga experiencia, pero sobre todo, de contemplar las competencias y las "carreras de patentes" desde fuera: "La mayor parte de la gente cree que la secuenciación del genoma humano va a ser una especie de mensaje llegado de los cielos. Pero, lo cierto, es que ese mensaje nos va a decir muy poco. Nos va a decir algo como: "mira, esto es lo que tienes que entender ahora".
Pero éste es precisamente el mayor estímulo para los científicos, el desafío de intentar resolver los enigmas de la Naturaleza. Albert Einstein decía: "La sensación más bella que podemos experimentar es la de lo misterioso... Es la fuente del arte y de la ciencia”.
Y, la realidad, es que el informe científico sobre el desciframiento del genoma humano, (Nature, 2001) está plagado de términos como "misterioso", "función desconocida", "enigma no resuelto"... A sus autores les resultan sorprendentes las "más de doscientas secuencias de origen bacteriano" que han encontrado, así como las evidencias de transferencia horizontal de genes "relativamente frecuentes", es decir, genes "transmitidos por vectores como virus". También han resultado sorprendentes las enormes cantidades de elementos móviles (transposones y retrotransposones), secuencias genéticas que pueden "saltar" de una parte a otra del genoma, bien mediante inserción directa en otra zona, o bien mediante una duplicación previa de su secuencia. Este último fenómeno es el responsable de una enorme cantidad de secuencias repetidas (que constituyen el 45% del genoma) y que antes se consideraban "ADN basura", pero que según la opinión de los autores del informe: "Como agentes activos, las repeticiones han remodelado el genoma causando reordenamientos, creando genes enteramente nuevos, modificando y barajando genes existentes y modulando el contenido total de Guanina-Citosina".
Otra conclusión sorprendente es que: "Mucho del restante ADN único debe también haber derivado de antiguas copias de elementos transponibles que han divergido demasiado para ser reconocibles como tales". Y este último aspecto se repite en el hallazgo de elementos de origen viral,"retrovirus-like elements": 450.000 copias que constituyen (por el momento) el 8% del total del genoma corresponden a secuencias retrovirales "reconocibles como tales". Unas tienen las secuencias genéticas que producen proteínas que hacen capaces a los retrovirus de hacer copias de sí mismos (de su ARN); traducir el ARN a ADN, e integrarse en el ADN celular, además de una secuencia responsable de la producción de sus propias proteínas específicas. Además tienen la secuencia "env", que es la que produce la cápsida vírica (en la que están los receptores que reconocen el sitio de la membrana de la célula que infectan). El otro tipo de secuencias de origen retroviral sólo tiene las secuencias correspondientes a sus proteínas específicas.
Todas estas abundantes, complejas, trascendentales secuencias "autónomas" tienen un evidente origen común: Según los autores:"Los elementos autónomos (retrotransposones) contienen los genes "gag" y "pol" que codifican una proteasa, transcriptasa inversa, ARNasa e integrasa. Los retrovirus exógenos parecen provenir de retrotransposones endógenos por adquisición de un gen celular "env"(cápsida)".
Al llegar a este punto del cúmulo de sorpresas que nos está deparando el genoma humano, parece necesario un momento de reflexión: ¿Porqué los retrovirus exógenos, con sus variadas y, a veces sorprendentes cápsidas, que contienen receptores capaces de localizar el punto de la membrana celular por la que penetran y el punto del ADN donde se insertan, "parecen" provenir de retrotransposones endógenos que han "adquirido", (¿al azar?, ¿por qué?) un gen celular, (¿de dónde?), ¿envelope?.¿No podría ser, por el contrario, que los retrotransposones fueran derivados de retrovirus que han perdido el gen viral envelope?
Parece que nos hemos encontrado con uno de los (muchos y trascendentales) puntos a reinterpretar a la luz de la "Nueva Biología": pero, para ello, tal vez haya necesidad de cambiar de lenguaje (el lenguaje es, a la vez, resultado y constructor de la realidad). Y no parece razonable continuar interpretando los nuevos datos con el antiguo vocabulario, un lastre (no aparente), del que la Biología debe desprenderse ineludiblemente para cambiar de perspectiva. Y es que el magnífico informe de Nature, a pesar de sus innovadoras conclusiones sobre la implicación de los elementos móviles en cambios evolutivos bruscos, o sobre la influencia de factores ambientales en la activación de elementos móviles, que hacen tambalear a la vieja visión de pequeños cambios graduales y "al azar", no puede evitar el empleo de viejos términos tan arraigados en el vocabulario biológico que, a menudo se emplean para describir fenómenos totalmente opuestos al significado del término empleado. (Un ejemplo: En su magnífico libro "El árbol del conocimiento" Varela y Maturana escriben: "...En efecto, a menudo pensamos en un proceso de selección como el acto de escoger voluntariamente entre muchas alternativas. ... Es justamente lo contrario lo que ocurre y sería contradictorio con el hecho de que estamos tratando con sistemas determinados estructuralmente (el subrayado es mío). ...Hay otras expresiones que podrían usarse para describir este fenómeno. Nuestro motivo, sin embargo, para referirnos a él en términos de selección de caminos de cambio estructural es que la palabra ya es indisociable de la historia de la biología después que Darwin la utilizara.
Es decir: "por motivos históricos" usamos un término, (selección), para describir "justamente lo contrario".Y así, nos encontramos a lo largo del informe, y en referencia a los elementos móviles, con "estrategias para asegurar su supervivencia", "valor adaptativo", "competencias", "invenciones exitosas", "colonización de genomas"... Términos trufados de reminiscencias de las viejas interpretaciones antropocentristas, (etnocentristas más bien), de lucha por la vida, y supervivencia del "mas apto", cuya quintaesencia moderna, la teoría del "gen egoísta" afirma que "los genes compiten entre sí para asegurarse la supremacía de unos sobre otros". Bajo este prisma deforme, no es extraño que las secuencias repetidas, cuya función, (probablemente muy importante) se desconoce, sean degradadas por muchos genetistas con la denominación de "ADN basura", (otro viejo "tic" cultural, el de denominar "basura" a lo que no se conoce o no se comprende).
Quizás la forma de escapar de este círculo vicioso de preconceptos, datos, e interpretaciones, sea cambiar de perspectiva, dejar de mirar los ladrillos y observar, desde lejos, cómo se construyó la catedral, desde el principio. Es decir, qué datos nuevos tenemos sobre la evolución de la vida. Porque el aumento del poder de resolución no sólo ha afectado a los campos de la Biología con "posibles aplicaciones prácticas". La llamada investigación básica, es decir, la profundización en el conocimiento, está aportando descubrimientos absolutamente revolucionarios pero que naturalmente, no reciben el mismo tratamiento informativo (ni siquiera por parte de las revistas científicas) que los descubrimientos de los "genes de interés comercial", como la del supuesto "gen del sabor dulce", que "...puede ayudar a los investigadores a producir edulcorantes libres de calorías" Nature (2001).
Para comenzar con los datos, (no especulaciones), que tenemos sobre el principio de la vida, los primeros sistemas vivos que nos encontramos son las misteriosas bacterias, que fueron las responsables no sólo de la creación de las condiciones atmosféricas adecuadas para la vida tal como la conocemos, sino también de la vida misma. La teoría endosimbionte de Lynn Margulis, según la cual las células eucariotas (las que constituyen los organismos animales y vegetales) se produjeron como consecuencia de una agregación de bacterias, se ha podido constatar con la secuenciación del genoma de la bacteria Richetsia, que ha resultado extraordinariamente semejante al de las mitocondrias. Pero eso no es todo: W. Ford Doolitle, en su magnífico artículo "Nuevo árbol de la vida" (Investigación y Ciencia, Abril, 2000), nos muestra que los genes celulares básicos, los actualmente implicados en la replicación, respiración, producción de energía, son una composición de genes provenientes de eubacterias, arqueobacterias y cianobacterias. Para los otros genes de los organismos eucariotas, reivindica la necesidad de "un cuarto dominio" que aportara, por transferencia horizontal los nuevos genes. Unos genes que "se ignora de dónde pudieron haber venido".
Bien, ya tenemos algunos datos que parecen ajustarse a la terminología de la Nueva Biología: Las complejas células que nos constituyen se han formado por integración de sistemas que ya en sí mismos eran complejos y que "se han conservado", hasta el extremo de que Radhey S. Gupta (2000) ha podido identificar la procedencia de conjuntos genes/proteínas de los organismos eucariotas: los relacionados con la información genética, provienen de arqueobacterias. Los responsables de las funciones metabólicas, de eubacterias. (Es decir, hay en nuestro genoma muchas más de "doscientas secuencias de origen bacteriano"). Falta por identificar el "cuarto dominio" que aportó los genes responsables de otros procesos, como por ejemplo, los que controlan el desarrollo embrionario de los organismos multicelulares. Y un indicio muy significativo puede estar en uno de los fenómenos mas misteriosos de la evolución de la vida: La "Explosión del Cámbrico"; la asombrosa aparición, de una manera repentina, (es decir, no rápida ni "aparentemente repentina"), hace más de 540 millones de años, de todos los grandes tipos de organización animal existentes en la actualidad (moluscos, gusanos, artrópodos, vertebrados) con estructuras tan complejas como patas articuladas, aletas, ojos, tubo digestivo. El significado de este hecho constatado, lo resalta Simon Conway Morris en su artículo "The Cambrian explosion: Slow-fuse or megatonnage?" (2000), en el que concluye: la explosión cámbrica es real y sus consecuencias ponen en marcha un maremoto en la historia evolutiva. Mientras que el patrón de evolución es muy claro, los procesos involucrados siguen todavía sorprendentemente esquivos".
Los responsables de estos "esquivos" procesos son unos sistemas genéticos denominados "Homeoboxes". Unas secuencias repetidas en tandem que funcionan reguladas por unas proteínas específicas (conjunto al que el genetista del desarrollo Antonio García Bellido ha denominado "sintagma", cuya definición en Linguística es: "Combinación de diversos elementos en un sólo complejo en la cadena fónica"): Hay "Homeoboxes" que codifican (significan) ojo, sistema urogenital, oído, proceso de gastrulación. La diferencia entre los "Homeoboxes" de mosca, ratón y hombre, estriba en el número de duplicaciones de las secuencias y "unos cientos de proteínas específicas" (Morata, 99). En el artículo "Los genes del Cámbrico" publicado en la Revista de la Real Academia de Ciencias (99), García Bellido, nos habla de que "sintagmas completos, en un número creciente de casos, están conservados desde su origen". Pero, ¿qué organismo, qué "cuarto dominio" con capacidad de producir duplicaciones aportó los genes y las proteínas necesarios para la regulación del programa embrionario? No parece razonable, dada la extremada especificidad y conservación de los procesos celulares, que estos últimos se produzcan por mutaciones "al azar" en los genes responsables de la respiración, movilización de energía, etc. Es decir: ¿surgieron los elementos móviles de mutaciones "al azar" de los genes bacterianos para posteriormente, y naturalmente "al azar", adquirir la compleja cápsida vírica, o son los virus el "cuarto domino" del que proceden los genes del desarrollo?
Recientes (y, al parecer, menospreciados) descubrimientos científicos están mostrando que los fenómenos biológicos son mucho más complejos de lo que las vagas explicaciones del azar y la competencia de la visión tradicional nos habían hecho creer. En mayo de 1999, se publicó en la revista Nature un artículo de J.A. Fuhrman que, a pesar de su impresionante información, pasó totalmente desapercibido. Su título: "Virus marinos y sus efectos biogeoquímicos y ecológicos". Sus conclusiones: En las aguas superficiales del mar hay un valor medio de 10.000 millones de diferentes tipos de virus por litro. Su densidad depende de la riqueza en nutrientes del agua y de la profundidad, pero siguen siendo muy abundantes en aguas abisales. Su papel ecológico consiste en el mantenimiento del equilibrio entre las diferentes especies que componen el placton marino (y como consecuencia del resto de la cadena alimenticia) y entre los diferentes tipos de bacterias, destruyéndolas cuando las hay en exceso. Como los virus son inertes, y se difunden pasivamente, cuando sus "huéspedes" específicos son demasiado abundantes son mas susceptibles de ser infectados. Así evitan los excesos de bacterias y algas, cuya enorme capacidad de reproducción podría provocar graves desequilibrios ecológicos, llegando a cubrir grandes superficies marinas. Al mismo tiempo, la materia orgánica liberada tras la destrucción de sus huéspedes, enriquece en nutrientes el agua.
Su papel biogeoquímico es que los derivados sulfurosos producidos por sus actividades, contribuye... ¡a la nucleación de las nubes! A su vez, los virus son controlados por la luz del sol (principalmente por los rayos ultravioleta) que los deteriora, y cuya intensidad depende de la profundidad del agua y de la densidad de materia orgánica en la superficie, con lo que todo el sistema se regula a sí mismo.
Actividades ecológicas virales de éste tipo se están estudiando en los suelos terrestres, unos suelos también plagados de bacterias, en su mayor parte desconocidas, que cumplen funciones esenciales en la degradación de sustancias tóxicas en la Naturaleza, o en la fijación de Nitrógeno por las plantas, y en la regeneración de suelos y ecosistemas marinos y terrestres. Pero, además, enormes colonias de bacterias viven en el interior de los seres vivos colaborando en funciones fundamentales, como la degradación de sustancias que no pueden digerir o la producción de otras imprescindibles para el organismo. Se ha calculado que el 10% del peso en seco de nuestro organismo corresponde a bacterias. Recientemente, se ha intentado elaborar un cálculo aproximado de su número total (es decir, las que conviven con nosotros en nuestro interior y en el exterior). La aproximación, que tal vez se queda corta (por ejemplo, solo en el intestino de una termita hay cerca de tres millones de bacterias), ha estimado una cifra para toda la Tierra que oscila entre 4 y 6 x 10e30 que equivale a cincuenta mil millones de veces el número de estrellas calculado para el universo. ¡Y siempre han estado aquí, incluso cuando para los científicos no existían!: renovando los suelos, colaborando con las plantas, intercambiando genes... En palabra de Lynn Margulis: "Los organismos vivos visibles funcionan sólo gracias a sus bien desarrolladas conexiones con la red de vida bacteriana /.../ toda la vida está embebida en una red bacteriana autoorganizadora, que incluye complicadas redes de sistemas sensores y de control que tan sólo empezamos a percibir"
Parece que, por fin, empezamos a disponer de un lenguaje adecuado para describir los fenómenos biológicos. Un lenguaje susceptible de ser aplicado a los fenómenos observados, que es lo que echa de menos el prestigioso paleontólogo Niles Eldredge en su magnífico libro "Síntesis inacabada"(1997): "Hay biólogos, que trabajan con otros fenómenos distintos de las especies y los grupos monofiléticos, que experimentan dificultades epistemológicas y ontológicas al tener que explicar sus datos con los instrumentos aportados por la teoría sintética". Los "datos", lo que se observa en el registro fósil, no son individuos o especies evolucionando gradualmente y al azar, sino ecosistemas de gran estabilidad y duración en los que todos los individuos, estrechamente interrelacionados, cambian súbitamente en relación con bruscos cambios ambientales. Eldredge nos habla de una relación de "procesos jerárquicos" en la Naturaleza: "Nada, (literalmente ninguna cosa, ninguna entidad) existe por separado en ninguno de los sistemas de procesos jerárquicos". Y éste fenómeno, que para los militantes de la "vieja Biología" puede resultar una figura retórica, acaba de "aparecer" súbitamente como un misterio más de la evolución que "rompe los antiguos árboles filogenéticos" (Nature, 2001). Dos trabajos, realizados independientemente, y publicados en Nature (febrero 2001) han llegado a las mismas conclusiones: han estudiado secuencias de genes de una gran cantidad de mamíferos salvajes. A pesar de que las secuencias estudiadas eran diferentes en los dos trabajos, los resultados, semejantes, eran los siguientes: las estrechas semejanzas en sus secuencias separa a los mamíferos en cuatro grupos: Afrotheria (Mamíferos africanos), Laurasiatheria (Eurasiáticos), Xenartra (mamíferos de Centro y Sudamérica) y Euarchonta + Glires, (¡Primates, incluido el hombre, y roedores!). Los dos grandes grupos independientes de los dos primeros continentes poseen formas de ungulados, carnívoros, acuáticos... Es decir, para ellos, no parecen haber evolucionado agrupados según el criterio tradicional (ungulados, carnívoros, etc) sino que, en cada continente, han "surgido" las distintas morfologías y las distintas funciones en la pirámide ecológica. La "explicación" del extraño fenómeno es que "Muchas adaptaciones de los mamíferos placentados, abarcando desde acuáticos a voladores, han evolucionado muchas veces independientemente" (si ya resulta difícilmente explicable que una de las "adaptaciones" como, por ejemplo, el vuelo, surja una vez como consecuencia de la selección natural actuando sobre mutaciones al azar, qué decir de todas esas "muchas adaptaciones"). Aunque el fenómeno se califica en la revista como "radiaciones adaptativas paralelas", un "relicto" de la vieja Biología consistente en poner un nombre a un fenómeno como si eso lo explicase, lo cierto es que parece ajustarse más a las observaciones de Eldredge: evolución de ecosistemas, en la que tienen que estar forzosamente implicados mecanismos de transferencia horizontal de genes, incluidos los del desarrollo.
¿Extraño? Veamos una pista: En diciembre del año 2000, Nature publicó "el primer genoma completo de una planta que se libera a la comunidad científica": Arabidopsis thaliana. Una herbácea elegida por su genoma pequeño (5cromosomas), pero con un número de genes próximo a los 25.000, de los que casi el 80% están duplicados. Además de la existencia de una gran cantidad de "elementos móviles", se ha podido constatar que cerca del 60% de los genes de Arabidopsis los comparte con otras plantas, animales y hombre (entre estos el "famoso" gen BRCA2, considerado "uno" de los responsables del cáncer de mama). Y es sólo el primer genoma vegetal "liberado" por las empresas privadas a la comunidad científica...
Llegados a este punto, quizás sea conveniente detenernos en otra pequeña reflexión. Estamos comenzando lo que se ha dado en llamar "El siglo de la Biología", en referencia a las "mágicas" aplicaciones de ella que iban a producir grandes mejoras en la calidad de vida de "la Humanidad". Pero, justo al comienzo, nos hemos encontrado con que lo que se abre ante nosotros es un punto de partida para una nueva visión de la Naturaleza, que hay que comenzar a reinterpretar, a comprender. Las perspectivas más optimistas, como las de Francis Collins, predicen un mínimo de 20 años para comprender realmente el genoma (para otros, cien). Solo entonces "se podrán realizar de forma segura cambios genéticos en la línea hereditaria". Y éste es el problema. La necesidad, al parecer perentoria, de manipular los genes, de introducir cambios genéticos artificiales en la Naturaleza. Un proceso que ya ha comenzado con la manipulación de procesos mal conocidos, siempre con el lastre de las viejas interpretaciones y muchos de ellos ocultos bajo el oscuro manto de fuertes intereses comerciales:
"La terapia génica es todavía arriesgada, pero los intentos siguen en marcha” advierte el Comité de Ética de la Organización del Genoma Humano, -HUGO-, (Nature, 2001). Porque no parece, por el momento, que las empresas patentadoras de "genes" y de metodologías, tengan gran interés en compartir gratuitamente con la comunidad científica los resultados de sus grandes inversiones, (al parecer, el 25% de las acciones de Wall Street pertenecen a empresas de Biotecnología).
Un principio científico básico es que hasta que no se conoce totalmente un fenómeno no se pueden establecer predicciones. Y el fenómeno de que estamos hablando, la vida, es de tal complejidad que necesita de puesta en común no sólo de la información proveniente de paleontólogos, microbiólogos, ecólogos... sino, como vimos al principio, de físicos, químicos, matemáticos... Se está empezando a comprender la dinámica de los sistemas complejos. Según A.L. Barabasi, físico estadounidense, los sistemas complejos se establecen en redes que distan mucho de ser aleatorias: “Presentan un elevado grado de orden y universalidad que, en todos los aspectos, ha sido algo bastante inesperado. Redes tan aparentemente diversas como el metabolismo, los ecosistemas, o Internet, son generalmente muy estables y resistentes, aunque sean propensas a ocasionales colapsos catastróficos" (la "complejidad al borde del caos" de los físicos).
Una reflexión dentro de la reflexión: estamos comenzando a percibir los desastrosos resultados de la visión economicista y reduccionista de la Naturaleza. Para completar el cuadro, sólo falta la emisión de "contaminación biológica" incontrolable y de duración indefinida...
La nueva Biología tiene, desde luego, mucho trabajo por delante. Pero ya tenemos un punto de partida con una base científica y con datos que parecen ajustarse a ella: Nuestros componentes básicos, las células, se autoorganizaron mediante la "integración de sistemas complejos": las bacterias. El siguiente "salto" de nivel de complejidad, los organismos multicelulares, (los programas embrionarios), se tuvo que producir mediante la "transferencia horizontal" (integración) de sistemas que contuvieran los genes y proteínas específicos procedentes de "un cuarto dominio" (quizás algún día se les reconozcan sus derechos a los virus). Los siguientes "saltos" evolutivos produjeron unas misteriosas "radiaciones paralelas" que implicaban a ecosistemas enteros. Todavía las bacterias y los virus (estos últimos olvidados por Margulis) continúan intercambiando genes, regulando ecosistemas, manteniendo la complejidad… "embebiendo la red de la vida".
Sí, parece que queda mucho trabajo por delante. La cifra de veinte años para "hacer cambios genéticos con seguridad" puede ser muy optimista, como posiblemente lo son las afirmaciones sobre la inminente "medicina individualizada", o la generación de expectativas muy lejanas por el momento, cuando no de un futuro delirante: "Podremos crear vida"; "Si conseguimos limpiar el ADN, podremos sobrepasar los 120 años"... Pero, quizás la primera necesidad sea detener este camino irracional y reflexionar sobre la patente incongruencia entre realidad, necesidades (prioridades) y expectativas. Unas expectativas creadas con anterioridad a estos nuevos descubrimientos, basadas en una concepción reduccionista y determinista de los "mecanismos" genéticos, y dirigidas por intereses con muy poco de científicos (muchos de los "problemas" que pretenden solucionar no son, obviamente, los principales problemas de la Humanidad).
Parece que se impone una profunda reflexión, una puesta en común (sin ocultamientos ni "patentes"), de los nuevos descubrimientos, algunos tan impresionantes que hacen pensar que los fenómenos fundamentales de la historia de la vida escapan a nuestra capacidad de imaginación, acotada por la forma de pensamiento reduccionista y "lineal" de la vieja Biología.
Sin duda, será difícil desprendernos de las interpretaciones científicas (y del vocabulario) del viejo paradigma tan imbricado, desde su origen, con el modelo económico y social del azar como fuente de variación (oportunidades) y la competencia como motor de cambio (progreso), concepto, éste último, que impone la necesidad de "competidores" en la Naturaleza, ya sean imaginarios o creados previamente por nosotros, pero que, sobre todo, induce a la realización de preguntas inadecuadas, con lo que es probable que obtengamos respuestas inadecuadas. Es decir, quizás no se trate, por ejemplo, de "cómo acabar con los peligrosos virus y bacterias patógenos", sino preguntarnos qué es lo que los convierte en patógenos.
Pero el recurso al "azar" de la vieja Biología que, en su origen, era en realidad desconocimiento, se ha convertido en una panacea paralizadora, resistente al cambio de interpretación mediante su capacidad de asimilar cualquier nuevo descubrimiento sobre "mecanismos" de cambio genético, por complejos que sean, como "otra" modalidad de mutación al azar. Y, al mismo tiempo, (y esto quizás sea mas grave), la idea de cambio aleatorio y sin sentido libera de responsabilidad a los manipuladores de fenómenos de la vida, cuya complejidad y cuyo sentido desconocemos.
Sin embargo, precisamente es el aumento de la capacidad de manipulación de procesos biológicos (y sobre todo, la urgencia de su rentabilización), las que suponen una gran responsabilidad para sus practicantes: la de interferir en la "red de la vida", en la que están implicados microorganismos cuyas actividades y capacidades sólo estamos comenzando a comprender, pero de los que desconocemos hasta donde pueden llegar en su respuesta a nuestras agresiones.
La Nueva Biología se ha de construir sobre una visión de la Naturaleza en la que todo, hasta el menor microorganismo y la última molécula, están involucrados en el mantenimiento y regulación de la vida sobre la Tierra, en la que no sobra nada, (ni nadie), porque probablemente, todos tienen su función y, si es así, no sólo tienen "derecho" a existir (un derecho que nadie tiene la prerrogativa de concederles ni quitarles), sino que es muy posible que sean imprescindibles.
Sin duda, este cambio de concepción será difícil, porque no depende sólo de una reinterpretación científica de la Naturaleza. Los términos "competencia", "explotación de recursos", "coste-beneficio", "rentabilidad"... son parte constituyente de la "realidad" dominante. Y la situación y la dinámica actuales del Mundo no parecen caracterizadas ni dirigidas precisamente por la reflexión...

BIBLIOGRAFÍA

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Un nuevo 'manual de instrucciones' del genoma reinterpreta el ADN humano (NOTA 1)

Carlos Martínez

■ 'Nature' publica el proyecto ENCODE, que analiza todos los elementos del genoma
■ Además de los genes, numerosos elementos tienen un papel esencial en el ADN

Madrid. Tres de los grandes retos científicos y tecnológicos que se abordan estos días implican el desarrollo de nuevos sistemas capaces de definir, analizar y comparar gigantescas bases de datos. Así ocurre con Internet, con el esfuerzo multidisciplinar en torno al cambio climático y con la interpretación del genoma.

En este último campo, un consorcio internacional ha desarrollado un nuevo sistema para caracterizar con precisión la abundante y heterogénea información que esconde el ADN humano, incluida una gran parte de la secuencia considerada hasta ahora secundaria o incluso inservible.

La fase piloto de la iniciativa, la identificación y análisis de los elementos con una función biológica en el 1% del ADN humano, se publica en la última edición de 'Nature' y en otros 28 trabajos que difunde de forma simultánea la revista 'Genome Research'. El estudio es un primer paso hacia la elaboración de una gramática completa del genoma.

A pesar de ser un trabajo exhaustivo, fruto de cuatro años de investigación de 35 grupos, los estudios publicados representan sólo la primera etapa de la Enciclopedia de Elementos del DNA (ENCODE, en sus siglas en inglés), el nombre de la iniciativa. En la empresa, desarrollada por un consorcio internacional encabezado por los Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU., participan la Universidad Pompeu Fabra, el Centro para la Regulación Genómica y el Departamento de Genética de la Universidad de Barcelona, los tres en Cataluña, y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, en Madrid.

No todos son genes

La investigación, diseñada como una prueba para evaluar si es posible la realización a gran escala de la iniciativa, cambia la concepción tradicional del ADN humano como una "colección ordenada de genes" por su descripción como una compleja red formada por diversos elementos que interactúan entre sí. Los científicos han trazado las líneas generales de este vasto mapa y descrito los principales elementos que lo componen, incluidos aquéllos sobre los que se sabía menos y que, al contrario de lo que se pensaba, tienen un papel esencial. Pero se ignoran en gran medida los detalles.

Las múltiples relaciones entre los distintos elementos que componen el ADN y el patrón de comportamiento de las redes que conforman el genoma no se comprenden. El llamado "libro de la vida" sigue siendo "un elegante pero críptico depósito de información" -reza 'Nature'- sobre el que todavía se sabe muy poco. El proyecto ENCODE abre nuevas vías para interpretarlo.

"Cuanto más sabemos del genoma humano, más apreciamos lo complicado que es trasladar la información genómica a la función celular", explica Chris Gunter, uno de los editores de 'Nature'. Es decir, no se sabe la clave del asunto: por qué el genoma humano culmina en la formación del organismo. Gunter confía en que se logre una descripción del proceso a lo largo de los próximos 10 años.

Para lograrlo hay que superar numerosos obstáculos. Por ejemplo, la mayor parte de los análisis se han centrado en los genes específicos que codifican proteínas y en los elementos que rodean a este proceso. El esquema básico es el siguiente: cada gen tiene como función codificar al menos una proteína; si se siguen linealmente los pasos, se entenderá la función de cada región del ADN.

Sin embargo, así se abarca una mínima parte de la secuencia: únicamente entre el 1,5% y el 2% del genoma responde a este ordenado modelo. La realidad es que el genoma es mucho más que los genes que lo conforman. ¿Qué función cumple todo lo que se está dejando fuera del análisis?

Nuevos descubrimientos

En la fase piloto del proyecto ENCODE se ha desarrollado un nuevo sistema que engloba todos los elementos del ADN a los que se atribuye una función biológica: los genes (incluidos tanto los que codifican proteínas como los que no cumplen esta función), los elementos que controlan la transcripción de los genes y los que tienen como responsabilidad mantener la estructura de los cromosomas y mediar en la dinámica de replicación del ADN.

A partir de este punto de vista global, el trabajo seleccionó 44 regiones. La selección representa alrededor del 1% del genoma completo, es decir, unas 30 millones de pares de bases nucleótidas, el elemento mínimo que compone la secuencia.

Algunos de los primeros hallazgos incluyen importantes descubrimientos sobre el papel de las regiones de ADN que no participan en la codificación de proteínas. ENCODE supera la vieja hipótesis que consideraba inactiva una gran parte del genoma, bautizado entonces como "genoma basura".

Los nuevos datos muestran que sólo una mínima parte de la secuencia no cumple una función biológica. El porcentaje del genoma desdeñado hasta ahora tiene en realidad "papeles reguladores esenciales", escribe en 'Nature' John M. Greally, de la Facultad de Medicina Albert Einstein (EE.UU.).

"Por ejemplo, en los intentos por encontrar las causas de enfermedades hereditarias los investigadores estudian cientos de variaciones en la secuencia del genoma, conocidas como poliformismos de un único nucleótido, para ver cuáles no se asocian de forma aleatoria con el trastorno", explica Greally.

"Recientemente, estos estudios mostraron varias secuencias asociadas con la diabetes tipo 2 y sus manifestaciones relacionadas, pero sólo una minoría de las variaciones se encontraba dentro de los genes", añade el especialista. "La información clave estaba oculta en las regiones de ADN desdeñadas hasta ahora. Ahora tenemos que pensar cómo pueden estar contribuyendo estas modificaciones a los riesgos, incluso de forma pequeña o sutil", añade Chris Gunter.

(NOTA 1) http://www.elmundo.es/elmundosalud/2007/06/13/biociencia/1181755141.html
(al texto)
(NOTA 2) ENCODE  http://www.genome.gov/encode/
(al texto)

El genoma humano no es como se creía

Un estudio rompe dogmas: los genes no son independientes y el ADN 'basura' tiene funciones

MÓNICA L. FERRADO - Barcelona - 19/06/2007

El genoma humano todavía alberga muchas incógnitas. Su secuenciación en 2003 fue un gran logro, pero tan sólo un primer paso. El mapa está listo, pero todavía queda mucho por andar para tener el manual de instrucciones completo, y por el camino pueden deshacerse algunas de las ideas más arraigadas hasta el momento sobre su estructura y funcionamiento. Así lo acaban de demostrar los resultados del proyecto internacional Encode, la gran Enciclopedia de los elementos del ADN, un consorcio internacional de investigadores encabezados por el National Human Genoma Research Institute (NHGRI), el mismo instituto estadounidense que dirigió el Proyecto Genoma Humano.

Hasta ahora se creía que los genes eran unidades independientes, separadas por huecos en los que sólo había ADN basura (se estima que ocupa el 95% del genoma), inservible y sin ninguna función. También se pensaba que los únicos que podían codificar eran los genes y, en concreto, que cada uno codificaba una sola proteína. Pues bien, los resultados del proyecto Encode han desmontado todo este engranaje básico.

Los genes no son unidades independientes, sino que muchos se superponen y actúan en red compartiendo información. Además, es muy frecuente que codifiquen más de una proteína y ese 95% de ADN basura resulta que importa, y mucho. Por si fuera poco, todos estos elementos interactúan de maneras complejas y sobrepuestas. Así pues, la estructura y el funcionamiento de un solo gen presenta todavía muchas incógnitas.

Con toda esta información sobre la mesa, "la comunidad científica va a tener que replantearse algunas ideas que han mantenido durante mucho tiempo sobre qué son los genes y qué hacen, además de cómo han evolucionado los elementos funcionales; esto podría tener grandes implicaciones en muchas enfermedades humanas", afirma Francis S. Collins, director de NHGRI.
Estas conclusiones son el resultado de cuatro años de investigaciones para desvelar una lista de todos los elementos biológicamente funcionales en el 1% del genoma. En esta pequeña porción del libro de la vida han aplicado todo su conocimiento y tecnología más de 300 científicos de 80 organizaciones de todo el mundo. Es la iniciativa más ambiciosa desde que finalizara el mapa del genoma y ha servido como proyecto piloto, ya que, a partir del próximo mes de octubre, se empezará a hacer lo mismo con el 99% restante, con la intención de acabarlo en dos años.
En el proyecto piloto Encode han participado 14 investigadores españoles del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG), de la Universidad de Barcelona y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Roderic Guigó, bioinformático e investigador del CRG, ha dirigido uno de los cinco grandes grupos de trabajo del proyecto, el de transcripción y genes, y confirma que los resultados rompen el dogma central de la biología, según el cual "hasta ahora se pensaba que el ADN generaba ARN mensajeros, que producían proteínas con una función concreta, pero hemos visto que el ARN, aunque no codifique proteínas, también puede tener una función por sí mismo". También se ha comprobado que existe una interacción entre los diferentes genes: "Hemos visto que se tocan, que se sobreponen y que incluso comparten letras. Hasta ahora, esta interacción sólo se había probado en casos muy específicos, pero no se sabía que fuese tan común".
En los últimos años, los investigadores han realizado grandes progresos para identificar genes que codifican las proteínas. Sin embargo, los genes tan sólo representan una pequeña fracción del genoma humano (entre el 1,5% y el 2%). Guigó añade que los resultados, que amplían el catálogo de elementos funcionales del genoma, tienen un impacto directo sobre las investigaciones que se están realizando actualmente en genética: "A partir de ahora tendremos que abrir los ojos y tener un panorama más amplio".
La investigación sobre enfermedades humanas con una base genética va a ser más compleja. Otro investigador español que ha participado en el proyecto es Xavier Estivill, responsable del programa Genes y Enfermedad del CRG. "Durante mucho tiempo se ha estado buscando mutaciones en los genes para enfermedades, pero los resultados del proyecto indican que tenemos que buscar más allá, que es necesaria una aproximación más global a la hora de estudiar enfermedades", concluye Estivill.
El proyecto Encode se centra en 44 regiones que cubren el 1% del genoma, de las que 30 han sido seleccionadas al azar, y 14 se corresponden con genes o grupos de genes ya identificados y relacionados con enfermedades, como el gen de la fibrosis quística, el de la hemoglobina, o el grupo de genes hox, que establecen el patrón anatómico de los vertebrados. "Los principales genes que causan enfermedades, como la fibrosis quística o la enfermedad de Alzheimer, ya los tenemos", explica Estivill, "pero quizá haya alteraciones en otras zonas que deberemos estudiar con mayor detalle y afinar en el porcentaje de riesgo real de padecer una enfermedad".
Estivill ha estudiado la presencia de fragmentos de material genético replicado, comparando muestras de 270 individuos europeos, asiáticos y africanos. "Existe una gran variabilidad en el número de fragmentos replicados en función el origen de los individuos", afirma, lo que indica una mayor o menor susceptibilidad a desarrollar ciertas enfermedades.
Alfonso Valencia, director del programa de biología estructural y biocomputación del CNIO y director del Instituto Nacional de Bioinformática, también ha participado en el proyecto coordinando la participación de Biosapiens, una red europea que se ha centrado en el estudio de las proteínas, y reconoce que la investigación en torno a la proteómica también va a ser más compleja. "Pensábamos que cada uno de los 20.000- 25.000 genes del genoma producía una proteína, pero hemos visto que pueden producir hasta cinco, lo que haría un total de hasta 100.000. Además, con Encode hemos visto que son proteínas con variaciones drásticas y que no sabemos qué hacen".
Los datos de Encode también aportan información sobre la evolución de los seres humanos como especie. La mitad de los elementos funcionales del genoma humano no parecen haber estado sometidos a restricciones evolutivas. Esta reserva de elementos funcionales, que no proporciona beneficios específicos en términos de supervivencia, muestra que "todas las funciones esenciales para la célula han estado muy bien atadas, no pueden variar, aunque otras, como el sistema inmune, son muy variables entre individuos", explica Estivill.