La investigación en medicina: un nuevo enfoque basado
en Sistemas Complejos^{(NOTA 1)}

[Agradecemos a los doctores Enrique Ruelas Barajas, Ricardo Mansilla, Javier Rosado,  coordinadores del libro, así como al autor del artículo la autorización para su publicación.]

En años recientes el estudio de los sistemas complejos ha tenido un auge muy importante, no obstante, queda aún mucho por investigar, ya que se trata de una teoría muy vasta, variada y altamente interdisciplinaria. Dado que nuestro campo de acción es la medicina, este capítulo aborda en su primera parte algunas nociones sobre los sistemas complejos y en la segunda se centra en el análisis de ciertas aplicaciones de las Ciencias de la Complejidad a la disciplina médica y a los sistemas de salud.

Sistemas complejos

Los seres humanos vivimos en un mundo complejo, si miramos a nuestro alrededor podemos advertir la enorme complejidad de nuestro entorno, la cual se manifiesta de muchas maneras: la variabilidad climática, el carácter impredecible de los terremotos, la increíble organización interna de los seres vivos, desde los unicelulares hasta los multicelulares, las estructuras sociales de algunos insectos, la diversidad de las especies en nuestro planeta y los sistemas económicos en la sociedad humana, por mencionar sólo unos cuantos.
Hasta hace poco tiempo las ciencias exactas, como la física, no habían logrado determinar de manera clara el origen de dicha complejidad, ya que se habían enfocado, en gran medida, al estudio de sistemas más simples, o bien, a simplificar los sistemas complejos conforme al esquema reduccionista. Sin embargo, desde hace unas tres décadas ha surgido un enorme interés por ampliar los conocimientos sobre los sistemas complejos, desde el punto de vista de la física.
Puede afirmarse que el reduccionismo en la ciencia ha sido muy exitoso y ha permitido dilucidar en buena medida muchos fenómenos. Su idea central consiste en descomponer el sistema de estudio en sus elementos más simples, con la finalidad de entender en detalle dichos componentes (o ladrillos fundamentales) y con la esperanza de que a partir de estas piezas, sea posible comprender al sistema en su conjunto. En algunas ocasiones este programa funciona adecuadamente, como sucede con la física del estado sólido o la física de materiales, por ejemplo, áreas de estudio en las que se descompone un material en los átomos o moléculas que lo conforman, y una vez entendidos éstos, se procede a deducir las propiedades macroscópicas con base en dichos elementos microscópicos. Este esquema funciona gracias al hecho de que la mecánica cuántica, que explica el mundo microscópico, es una teoría lineal y permite entender al sistema en su totalidad a partir de la superposición de los elementos que lo integran.
Sin embargo, en el caso de los sistemas complejos, este programa reduccionista no funciona de manera adecuada, ya que en general se caracterizan por tener una dinámica no lineal, y, por ende, la totalidad no puede ser representada como la suma de las partes. Pensemos, por ejemplo, en lo siguiente: toda la materia está formada por átomos; en el universo hay un centenar de átomos diferentes, y con ellos se forma todo tipo de cosas: el aire que respiramos, el agua, los metales, las rocas, las montañas, los océanos, las bacterias, las plantas y los animales. Cabe entonces preguntar: ¿cuál es la diferencia entre un trozo de roca y un ser vivo, si ambos están hechos esencialmente con los mismos ladrillos fundamentales? Por lógica, la respuesta a esta pregunta no puede provenir sólo de la física atómica o la química, sino que es necesario recurrir a un nuevo paradigma según el cual la totalidad es más que la suma de las partes. Este paradigma holístico también nos dice que en un sistema complejo surgen propiedades emergentes. Por ejemplo, un ser vivo es más que la suma de sus átomos, y el cerebro humano es más que la suma de sus neuronas. En el primer caso la propiedad emergente es la vida misma, y en el segundo, la inteligencia y la conciencia.
A pesar de que aún estamos lejos de entender bien este paradigma, recientemente ha surgido un enorme interés en estudiar los sistemas complejos a partir de un marco conceptual común, que podríamos denominar: ciencia no lineal o ciencia de la complejidad, que abarca nociones como la teoría del caos, la geometría fractal, los autómatas celulares, los sistemas dinámicos no lineales, la sincronización, la autoorganización, la computación emergente, las redes complejas, etc. Este nuevo campo de la ciencia surgió al mismo tiempo en la matemática, la física, la biología, la ecología y otras ciencias en la década de 1970, y es, por tanto, una ciencia esencialmente interdisciplinaria.
En el libro Las Ciencias de la Complejidad y la Innovación Médica, coordinado por Enrique Ruelas Barajas y Ricardo Mansilla, y editado por el Centro de Investigaciones Interdisciplinarias en Ciencias y Humanidades de la UNAM, la Secretaría de Salud y Plaza y Valdés, que fue publicado en 2005, escribí un ensayo titulado Caos y Complejidad, en el cual expongo con cierto detalle los siguientes temas: fenómenos no lineales, sistemas complejos, caos y sus aplicaciones a biología, fisiología y medicina, sincronización, ruido, procesos estocásticos y la economía como un sistema complejo.^{(NOTA 3)} En este capítulo me enfocaré a describir un campo muy reciente y dinámico: el que se refiere al estudio de las llamadas redes complejas.

Redes de mundo pequeño y redes complejas


Imaginemos la sociedad como una red; en matemáticas ésta se define como un conjunto de puntos o nodos, unidos entre sí por enlaces. Si hay un conjunto de puntos, es posible unirlos de diferentes maneras: enlazar todos con todos, o bien relacionar sólo un punto con sus vecinos más cercanos o unir los puntos al azar. Todas estas posibilidades dan como resultado diferentes tipos de redes. Por ejemplo, en la figura 1 se muestra una red integrada por 20 nodos que forman un círculo. Cada nodo está unido por medio de enlaces a sus cuatro vecinos más cercanos: dos a la derecha y dos a la izquierda; se trata de una red muy regular y ordenada, la cual puede representar diversos sistemas físicos, biológicos o sociales. Pongamos por caso: podría representar a personas que están interconectadas entre sí a través de conocidos o amigos. Entonces el esquema ilustrado en la figura 1 representaría a una sociedad de 20 individuos, cada uno con cuatro amigos. Si uno quisiera conectar dos nodos distantes con el número mínimo de enlaces, digamos el nodo 1 con el nodo 10, tendría que usar 5 enlaces: 1–3–5–7–9–10. También es posible saltar de dos en dos, gracias a la conectividad de la red ilustrada en dicha figura. Partimos de la suposición de que el nodo 1 es el más alto en la figura, y el 10 se encuentra diez sitios a la derecha. Si hubiera otra red en donde cada nodo estuviera conectado únicamente con sus dos vecinos cercanos (uno a la izquierda y otro a la derecha), entonces para enlazar el nodo 1 y el nodo 10, se requerirían 9 enlaces: 1–2–3–4–5–6–7–8–9–10.

 

Figura 1. Red ordenada.

Se puede ver entonces que el número de enlaces necesarios para conectar dos nodos en la red depende de la geometría de ésta; dicho en otras palabras, el número de amigos en común que necesito enlazar para conectar a dos personas que no se conocen depende del tipo de red. En el caso de la sociedad de 20 individuos ilustrada en la figura 1, necesito 5 enlaces entre amigos comunes para conectar al individuo 1 con el 10. Podemos decir entonces que se encuentran a 5 grados de separación, o bien que su “distancia” en la red social es de cinco.
Pasemos ahora a considerar la situación ilustrada en la figura 2, en la cual se muestra la misma red ordenada de la figura 1, pero se le han adicionado tres enlaces de la siguiente manera: tomamos en tres ocasiones, dos nodos al azar y los conectamos mediante enlaces distantes. En el caso particular de la figura 2 enlazamos los nodos 1–6, 5–15, y 12–19. El resultado es una red que ya no resulta completamente ordenada, ya que tiene estas conexiones adicionales que relacionan nodos a grandes distancias. A este tipo de redes se las conoce como redes de mundo pequeño. Veamos por qué: supongamos que de nueva cuenta en la figura 2 deseamos conectar el nodo 1 con el 10, pero usando el número mínimo de enlaces. Si recurrimos a uno de los atajos, sólo necesitaremos tres enlaces: 1–6–8–10. A diferencia de la red ilustrada en la figura 1, necesito tres enlaces, en vez de cinco. Curiosamente existe otro atajo que tiene también tres enlaces: 1–19–12–10. De esta manera, en la sociedad de 20 individuos, que aparece en la figura 2, es factible conectar a dos personas recurriendo solamente a tres amigos comunes. Podríamos decir que el individuo 1 y el 10 tienen 3 grados de separación, o que la “distancia” en la red social es de 3. La distancia social resulta entonces menor que en la figura 1, y, por esta razón, la red de la figura 2 es una red de mundo pequeño.

Figura 2. Red de mundo pequeño.

Desde luego, las redes sociales reales involucran a muchos individuos y no sólo a 20. En muchas ocasiones nuestra propia red social presenta este fenómeno de mundo pequeño, y por ello lo encontramos con tanta frecuencia en nuestro grupo de amigos y conocidos. Por ejemplo, si coincidimos por casualidad con una persona y comenzamos a conversar, podríamos caer en la cuenta de que tenemos algún amigo en común, lo que significa que nos hallábamos a dos grados de separación sin saberlo. Naturalmente, después de conocer a esta persona, estamos sólo a un grado de separación; es decir, la red social es dinámica y cambia con el tiempo conforme se traba contacto con nuevas personas.
Investigaciones recientes han demostrado que el grado de separación entre dos personas cualesquiera es muy pequeño, de manera característica varía entre 1 y 10, a pesar de que vivimos en un planeta con una población de 6 mil millones de habitantes. ¿Cómo es esto posible? Veamos, si yo conozco 100 personas y cada una de ellas conoce a su vez otras 100 más, entonces estoy a 2 grados de separación de 10,000 personas, ya que 100 x 100 = 10,000. Cada una de ellas conoce a 100 más, y entonces estoy a 3 grados de separación de un millón de personas, ya que 10,000 x 100 = 1,000,000. A 4 grados tendría 1,000,000 x 100 = 100,000,000 y a 5 grados de separación puedo estar conectado con 10 mil millones de personas. ¡Entonces con sólo 5 grados de separación tengo muchos más contactos que la población total de la Tierra!
El estudio de las redes de mundo pequeño se inició en 1998, con el artículo de Duncan Watts y Steven Strogatz,^{(NOTA 4)} y desde entonces se ha publicado una gran cantidad de investigaciones sobre el tema, así como algunos libros escritos por los mismos pioneros.^{(NOTA 5), (NOTA 6), (NOTA 7)}

Existen otros tipos de redes que han sido estudiados desde hace varias décadas, y que se forman de la siguiente manera: tomemos de nuevo 20 nodos en un círculo, al igual que en la figura 1, ahora desconectamos cada nodo de su vecino a la derecha y lo reconectamos con un nodo tomado al azar. El resultado puede verse en la figura 3. A este tipo de redes se les califica como aleatorias, y se usan para modelar procesos físicos en donde hay desorden o variaciones aleatorias.^{(NOTA 5), (NOTA 6), (NOTA 7)}

Figura 3. Red aleatoria.


Finalmente, se ha descubierto otro tipo de redes que en la actualidad se están estudiando con mucho detalle y que tienen una enorme variedad de aplicaciones. Nos referimos a las llamadas redes complejas, que fueron introducidas en 1999 por Albert-László Barabási y Reka Albert.^{(NOTA 8)} En la figura 4 se muestra una red compleja.

Figura 4. Red compleja.


En esta trama, la conectividad de cada nodo varía sustancialmente, es decir, en la red compleja hay nodos que tienen muy pocas conexiones o enlaces, otros que en cambio poseen un número intermedio de enlaces y por último están los nodos con muchos enlaces. Para que una red sea compleja, se necesita, además, que los nodos con pocos enlaces sean más numerosos que los que tienen muchos enlaces. Por ejemplo, en la figura 4 se puede apreciar que muchos nodos tienen sólo uno o dos enlaces, algunos cuantos poseen 5 o 6, y unos pocos, 15 o 20 enlaces. Estos últimos son la clave de las redes complejas, ya que representan nodos muy conectados, que se denominan conectores.
Dichos conectores actúan de tal manera que le confieren a las redes complejas la propiedad de mundo pequeño. Es decir, si en la red de la figura 4 tomo dos nodos, los puedo conectar entre sí con pocos enlaces si uso como intermediarios a los conectores. Ya que las redes sociales son complejas, entonces los conectores serían lo que llamaríamos personas muy relacionadas socialmente, es decir, que son muy populares y que tienen muchos amigos y contactos. Por medio de ellos es como tratamos de establecer nuevos contactos en la dinámica social. En nuestra vida cotidiana hacemos lo siguiente: buscamos a alguien que nos conecte con personas importantes y muy bien relacionadas para que éstas a su vez nos contacten con el tipo de personas que buscamos, ya sea para establecer una relación afectiva o hacer un negocio. De esta forma navegamos en la red social de manera empírica sin conocer en detalle su geometría.
Las redes complejas, como el entramado social, son dinámicas. El número de enlaces entre cada individuo en la red cambia con el tiempo al ir conociendo nuevas personas. Recientemente se han empezado a modelar redes dinámicas para representar estos cambios, en vez de considerar redes estáticas como la que se aprecia en la figura 4, en la cual el número de enlaces que tiene cada nodo permanece fijo. La dinámica que genera redes complejas asigna nuevos enlaces con mayor probabilidad a los nodos que están más conectados; se trata de un proceso llamado enlazamiento preferente. Es decir, si una persona está muy conectada, tiene más probabilidades de adquirir nuevos enlaces con mayor frecuencia que quien está muy poco conectada. De esta forma se hace más marcada la diferencia entre los individuos que integran la red social, en un proceso parecido al fenómeno 80–20, en donde el 20% de los individuos acumulan el 80% de las conexiones y viceversa, el 80% de las personas en la red posee sólo el 20% restante.

Redes complejas y sistemas de salud: epidemias en un mundo pequeño


Procederemos ahora a ver algunas implicaciones de las ideas inherentes a las redes complejas y redes de mundo pequeño en el marco de un sistema de salud. En particular nos enfocaremos a describir posibles aplicaciones a la epidemiología y a las estrategias de vacunación.
Las epidemias se propagan de diferentes maneras. El virus de la gripe lo hace de un individuo a otro a través del aire y no es necesario un contacto físico entre ellos. Si queremos modelar la diseminación de este virus, podremos suponer que el contagio puede ocurrir aun entre personas que no se conocen. Por ejemplo, si viajo en el transporte público y otro individuo a unos metros de distancia tiene gripe, me puede contagiar, a pesar de que no lo conozco y ni siquiera lo he visto. De esta forma, si modelamos la propagación del virus de la gripe podemos suponer, en una primera aproximación, que todas las personas son igualmente susceptibles de contagio, independientemente de la estructura de la red social. Sin embargo, existen otros virus que se difunden a través de la red social, como es el caso del virus VIH del SIDA.
Los modelos tradicionales en epidemiología^{(NOTA 9)} son del tipo SIR, por sus siglas: Susceptible (S), Infectado (I) y Recuperado (R), y plantean que la población se divide en una parte que está infectada, otra que es susceptible de contagiarse y otra más que se está recuperando después de haber sido infectada. La suma de las tres corresponde a la población total. Así en el modelo, I representa el porcentaje infectado, S corresponde al por ciento de la población susceptible y R al que se halla en recuperación.
El modelo comprende un conjunto de ecuaciones que describen la variación de estos porcentajes a través del tiempo (S, I y R). Hay diversas variantes del modelo SIR, pero de manera característica la dinámica se puede describir de la siguiente manera: si un individuo de la población S tiene contacto con otro de la I, entonces, dada su susceptibilidad, se infectará. Como resultado de esto, la población S se reducirá y la I aumentará. Pero además, debido a la infección, después de cierto tiempo es factible que un individuo de la población I fallezca y quede fuera del modelo, o bien se recupere y pase a formar parte de la población R. Cabe suponer que, después de un tiempo esta población puede volver a ser susceptible (S), de lo que se deduce que en algún momento podría pasar a formar parte del grupo I, o bien, que la población R adquiera inmunidad y nunca más vuelva a infectarse, o que muera por esta causa. En cualquiera de estos dos últimos casos el resultado es el mismo conforme al modelo, es decir, una vez que un sujeto llega a ser parte de la población (R), jamás pasa de nuevo a formar parte del grupo poblacional susceptible (S) ni del infectado (I).
No obstante, S, I y R variarán continuamente en el tiempo, dependerán del tamaño inicial de cada población y de otros parámetros incluidos en el modelo, como la probabilidad de infección o el tiempo de recuperación. Por ejemplo, en un posible escenario, dados unos porcentajes S e I iniciales, es posible que se termine con una población en la cual todos sus miembros que estaban infectados felizmente se recuperan. Sin embargo, en otro escenario, puede surgir, después de una fase de crecimiento explosiva, una epidemia que afecte a buena parte de la población y que termine por infectar a la mayoría.
Debemos considerar que el contagio se produce cuando un individuo susceptible se encuentra con otro infectado. Los modelos usuales suponen que la probabilidad de que ocurra dicho encuentro es proporcional al tamaño de las poblaciones susceptibles e infectadas. De lo anterior se infiere que los encuentros suceden al azar con la misma probabilidad para cada sujeto, como si todos los individuos de las tres poblaciones S, I y R estuvieran mezclados en forma homogénea. Esta suposición puede ser válida en casos como la propagación del virus de la gripe, pero para otros, como el VIH, no resulta realista.
Lo antes expuesto nos lleva a pensar en modelos tipo SIR, en los cuales la propagación de la enfermedad ocurre en redes complejas. Es claro que en casos como el SIDA y otras enfermedades de transmisión sexual, la propagación se lleva a cabo a través de la red social, ya que se trata de patologías que se contagian, en la mayoría de los casos, por contacto directo. La trama social sería la siguiente: cada nodo representa a un individuo, y los enlaces que conectan a unos con otros corresponden a las parejas sexuales que han tenido a lo largo de cierto periodo. Por ende habría muchos nodos con un solo enlace para representar a las personas monógamas. En el extremo opuesto, tendríamos algunos nodos con muchos enlaces, que corresponderían a sujetos con muchos compañeros sexuales. Desde luego habría casos intermedios o nodos con un número moderado de enlaces, para simbolizar a personas que a lo largo de un lapso se han relacionado con más de una pareja, pero sin excederse. De este ejemplo podemos colegir que la sociedad humana se puede modelar en forma realista por medio de una red compleja en lo que atañe a los contactos sexuales. Por lo tanto, resulta indispensable estudiar los modelos epidemiológicos por medio de este tipo de redes o de las de mundo pequeño.
Con la finalidad de mostrar el tipo de trama que se establece por estos contactos, recientemente se publicó un estudio sobre la red social de encuentros sexuales en Suecia.^{(NOTA 10)} Según el informe, los investigadores entrevistaron a 4 781 varones y mujeres, entre 18 y 74 años de edad, y les preguntaron cuántas parejas habían tenido a lo largo de su vida. El resultado permitió observar que la mayoría de esas personas afirmó haber tenido entre 1 y 10; el 10% de las mujeres dijo haberse relacionado con unas 20, y el 10% de los hombres con 40. El 1% de ellas respondió que había copulado con 40 parejas y el 1% de ellos afirmó haberlo hecho con 200. Se trata de una muestra pequeña realizada en Suecia, pero aun así resulta muy interesante, ya que ilustra la tendencia típica que caracteriza a las redes complejas, lo que permite confirmar que efectivamente el patrón social de contactos sexuales corresponde a una red de este tipo.
En fecha reciente han surgido los primeros modelos de epidemiología basados en redes complejas, los cuales han comenzado a estudiar, por ejemplo, la propagación de enfermedades como el síndrome respiratorio agudo (SARS)^{(NOTA 11)} o el sarampión.^{(NOTA 12)} En general se ha concluido que, conforme a las redes complejas, las epidemias pueden ocurrir sin que aparezca un umbral en la población, a partir del cual se desata la epidemia.
Un aspecto que reviste suma importancia consiste en estudiar las condiciones necesarias para evitar la propagación de una enfermedad a través de una red compleja. Dada la presencia de conectores con muchos enlaces, resulta difícil bloquear la diseminación, ya que, aun cuando se eliminen muchas conexiones en la red, siempre cabe la posibilidad de que haya un nuevo camino para propagar la enfermedad por medio de dichos conectores. Sin embargo, si éstos se eliminan será posible desarticular la red compleja y evitar que se extienda el contagio. El reto entonces se centra en identificar eficientemente a los conectores en la red.
Una estrategia que se planteó hace poco tiempo para inmunizar de manera eficiente a una población es la siguiente: supongamos que los recursos son limitados y sólo disponemos de N vacunas para aplicar en una población mucho mayor que N. Si actuamos de acuerdo a la estrategia antes mencionada, entonces en vez de inmunizar al azar a N individuos de la población, podemos hacerlo con un conocido de cada una de estas N personas con lo que estaremos vacunando también a estas N personas, entre las cuales aún será probable encontrar conectores. Esto se debe a que algunos de los individuos tomados al azar, identificarán a algún conector, por lo cual en la población de N personas, habrá mayores posibilidades de ubicar a varios de estos conectores. Esta estrategia se puede implementar con facilidad, ya que simplemente vacuno al amigo o amiga más popular de cada persona en la población inicial. Esta estrategia y otras similares pueden verse en Efficient immunization strategies for computer networks and population e Infection in Social Networks: Using Network Analysis to Identify High-Risk Individuals.^{(NOTA 13)} y ^{(NOTA 14)}
Además de la red social, recientemente se implementó un modelo que considera la red del sistema de transporte aéreo. Es bien sabido que los sujetos infectados con capacidad de desencadenar una epidemia son personas que viajan grandes distancias, de un país a otro, para lo que utilizan la vía aérea. Estos recorridos largos juegan el papel de los atajos que definen a las redes de mundo pequeño en la figura 2. En la referencia^{(NOTA 15)} se introduce un modelo del tipo SIR con fluctuaciones aleatorias, que toma en cuenta a la red real del sistema aeroportuario global. En particular, este modelo se aplica para estudiar la epidemia del Síndrome Respiratorio Agudo.
En resumen, en la actualidad somos testigos del inicio de una fusión muy interesante entre las ciencias de la complejidad y las ciencias médicas. Particularmente, un área muy importante es el estudio y las aplicaciones de la nueva teoría de redes complejas y redes de mundo pequeño a la medicina y la epidemiología. En nuestra opinión, es en este floreciente campo de estudio en donde podemos encontrar la inspiración para innovar los sistemas de salud.

(NOTA 1) Del libro: Las ciencias de la complejidad y la innovación médica, Ensayos y Modelos. Coordinadores: Enrique Ruelas Barajas, Ricardo Mansilla, Javier Rosado. México, Secretaría de Salud e Instituto de Física del Centro de Investigaciones Interdisciplinarias en Ciencias y Humanidades, Universidad Nacional Autónoma de México, Grama Editora, S.A., 2006
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(NOTA 2) Dr. José Luis Mateos. Doctor en física por la UNAM, 1992. Estancia posdoctoral en el Departamento de Física de la Northeastern University en Boston, Massachussets. Estancia posdoctoral en el Centro para la Investigación Interdisciplinaria en Sistemas Complejos de la Northeastern University entre 1994 y 1995. Actualmente es investigador del Departamento de Sistemas Complejos del Instituto de Física de la UNAM. Trabaja en la dinámica no lineal  y el caos, ratchets térmicos y redes.
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Fecha de publicación mayo 2007

Referencias bibliográficas

(NOTA 3) Mateos José Luis. Caos y Complejidad. En: Las Ciencias del la Complejidad y la Innovación Médica, Enrique Ruelas Barajas y Ricardo Mansilla (coordinadores), Centro de Investigaciones Interdisciplinarias en Ciencias y Humanidades, UNAM, Secretaría de Salud, Plaza y Valdés 2005:45-71.
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(NOTA 4) Watts Duncan J, Strogatz Steven H. Collective dynamics of “small-world” networks. Nature 1998;393:440.
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(NOTA 5) Barabási AL. Linked: The new science of networks. Cambridge MA: Perseus Publishing, 2002.
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(NOTA 6) Watts Duncan J. Six Degrees: The science of a connected age. New York: W. W. Norton & Company, 2003.
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(NOTA 7) Strogatz Steven. SYNC, The emerging science of spontaneous order. New York: Theia, 2003.
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(NOTA 8) Barabási AL, Albert R. "Emergence of scaling in random networks". Science 1999; 286:509.
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(NOTA 9) Anderson RM, May RM. Infectious Diseases in Humans. Oxford: Oxford University Press, 1992.
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(NOTA 10) Liljeros F, Edling CR, Nunes Amaral LA, Stanley HE, Aberg Y. "The web of human sexual" contacts. Nature 2001;411:907.
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(NOTA 11) Meyers LA, Pourbohloul B, Newman MEJ, Skowronski DM, Brunham RC. "Network theory and SARS: predicting outbreak diversity". J. Theoretical Biology 2005;232:271.
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(NOTA 12) Verdasca J, Telo da Gama MM, Nunes A, Bernardino NR, Pacheco JM, Gomes MC. "Recurrent epidemics in small world networks". J. Theoretical Biology 2005;233:553.
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(NOTA 13) Cohen R, Havlin S, ben-Avraham D. "Efficient immunization strategies for computer networks and population". Physical Review Letters 2003;91:247901.
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(NOTA 14) Christley RM, Pinchbeck GL, Bowers RG, Clancy D, French NP, Bennett R, Turner J. "Infection in Social Networks: Using Network Analysis to Identify High-Risk Individuals". American Journal of Epidemiology 2005;162:1024.
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(NOTA 15) Hufnagel L, Brockmann D, Geisel T. "Forecast and control of epidemics in a globalized world". Proc. Nat. Acad. Sciences USA 2004;101:15124.
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